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三十年磨一剑 免疫治疗是趋势

时间:2017-12-04 14:15来源:www.swzlzx.net 作者:生物治疗中心 点击:
《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。有关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。CTLA-4、PD-1、PD-L1这些热门靶点也频繁被业界媒

其实,肿瘤免疫治疗从1891年纽约一名外科医生William Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开始,经历了漫长的探索,遭遇重大挫折。直到1984年,美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格(Steve Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人,给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。此后,新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现,虽然对一些病人和适应症有效,但没能被大规模应用。30年后,让这个领域扬眉吐气的是两类治疗途径:一种是针对免疫检验点的抗体;另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法。

免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞(见图1:免疫检验点共信号机制和图2:免疫检验点抗体作用机理)。CTLA-4单抗Ipilimumab是唯一被批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现,授权百时美施贵宝开发,在恶性黑色素肿瘤患者上取得显着生存获益,于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现,经辉瑞开发,又转让给阿斯利康继续开发。针对PD-1和PD-L1的单抗有多家公司开发,竞争十分激烈。目前,在后期临床试验的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和(MPDL3280A(PD-L1)。其他针对OX40、4-1BB的多个单抗在早期开发中。与此同时,CTLA-4和PD-1单抗的联合治疗试验也在进行,并取得阶段性成果。过去3年,ASCO(美国临床肿瘤协会)年会上,免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市,适应症也会扩充到其他肿瘤类型。

图1 免疫检验点共信号机制

T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC(主要组织相容性复合体)-TCR(T细胞受体)的结合。另一个来自共刺激分子(OX40,4-1BB)和共抑制分子(CTLA-4.PD-L1.PD-1)的信号传递,好比是汽车的“油门”或“刹车”。

图2  免疫检验点抗体作用机理

肿瘤细胞入侵后,会压制T-细胞激活,从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”,或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”,T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制,重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。

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